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Un equipo científico identificó “un mecanismo sorprendente” por el que la mutación genética hereditaria causante de la enfermedad de Huntington provoca la muerte de células cerebrales, “transformando la comprensión” de este trastorno neurodegenerativo.
En concreto, los investigadores demostraron que la mutación, que cambia a lo largo de décadas, solo se vuelve tóxica en etapas posteriores de la vida. El estudio logra la reconstrucción completa de la enfermedad a medida que se desarrolla a lo largo de décadas.
Detrás del trabajo están científicos del Instituto Broad -centro del Instituto Tecnológico de Massachusetts y de la Universidad de Harvard-, de la Facultad de Medicina de Harvard y del Hospital McLean.
Durante 30 años, los investigadores han sabido que la enfermedad de Huntington está causada por una mutación hereditaria en el gen de la huntingtina (HTT), pero desconocían cómo esta causa la muerte de las células cerebrales.
El nuevo estudio publicado en Cell revela que la mutación heredada no daña por sí misma a las células. Más bien es inocua durante décadas pero se transforma lentamente en una forma altamente tóxica que mata rápidamente a la célula, informa un comunicado del Broad.
La enfermedad de Huntington afecta a una población de células que se encuentran en el cuerpo estriado, una estructura profunda del cerebro responsable del movimiento, muchas funciones cognitivas y la motivación.
Cuando muere un gran número de estas células, los pacientes desarrollan movimientos involuntarios en brazos, piernas y cara, y muchos también problemas cognitivos. Estos síntomas suelen comenzar en la mediana edad y progresan a lo largo de 10 a 20 años hasta convertirse en más graves.
Se conoce que la mutación de Huntington afecta a un tramo de ADN del gen HTT en el que una secuencia de tres letras, “CAG”, se repite al menos 40 veces, a diferencia de las 15-35 repeticiones que heredan las personas sin la enfermedad.
En este trabajo, los investigadores descubrieron que los tramos de ADN con 40 o más repeticiones CAG crecen hasta alcanzar cientos de reiteraciones.
Esto solo se produce en los tipos específicos de células cerebrales que más tarde mueren. Únicamente cuando la expansión del ADN de una célula alcanza un número umbral de CAG -aproximadamente 150-, la célula enferma y muere.
La muerte acumulada de muchas de estas células provoca los síntomas de la enfermedad de Huntington.
Lo más sorprendente, relata el Broad, es que el equipo constató que la ampliación de la repetición de ADN de 40 a 150 CAG no tenía ningún efecto aparente sobre la salud de las neuronas. Pero cuando se superaban los 150 CAG mostraban una expresión génica muy distorsionada, perdían la expresión de genes críticos y luego morían.
En este sentido, el estudio ofrece una posible explicación de por qué los fármacos candidatos para reducir la expresión de la proteína HTT han tenido problemas en los ensayos: muy pocas células tienen la versión tóxica de la proteína en un momento dado, por lo que los tratamientos pueden no tener un efecto terapéutico en la mayoría de ellas.
Los investigadores proponen que detener o ralentizar la expansión de las repeticiones CAG en el gen HTT podría posponer la toxicidad en un número mucho mayor de células, retrasando o incluso previniendo la aparición de la enfermedad.
“Se trata de una forma realmente diferente de pensar en cómo una mutación provoca una enfermedad y creemos que se aplicará en trastornos de repetición del ADN más allá de la enfermedad de Huntington”, afirma Steve McCarroll.
Tejido cerebral donado
Para su investigación, el equipo usó una tecnología que permite analizar la expresión génica en miles de células individuales y estudió tejido cerebral donado por 53 personas con Huntington y 50 sin la enfermedad, analizando más de 500.000 células individuales.
Además, utilizó modelos informáticos para calcular la velocidad y el momento de expansión de las repeticiones CAG, que en las dos primeras décadas de vida es muy lenta pero que se acelera drásticamente pasadas varias décadas, y se concentra en unos pocos años, muriéndose finalmente la célula.
Esto significa que una neurona pasa más del 95 % de su vida con un gen HTT inocuo.