La tuberculosis y la obesidad celular

La tuberculosis (TB) es una emergencia global de salud pública causada por la bacteria del mismo nombre: Mycobacterium tuberculosis. La TB afecta a más de 10 millones de personas y causa aproximadamente 2 millones de muertes cada año en todo el mundo. Los países de ingresos bajos y medianos representan el 98% de los casos de TB. Solo ocho países representan dos tercios del total de casos, con India a la cabeza, seguida de China, Indonesia, Filipinas, Pakistán, Nigeria, Bangladesh y Sudáfrica. En México, tan solo en 2020, más de 31 mil personas se enfermaron de tuberculosis (casi 2 mil eran niños) y más de 2 mil murieron por esta enfermedad. La mayor concentración de enfermos ocurre en Tijuana, Mexicali, Cd. Juárez, Veracruz, Acapulco, Reynosa, Matamoros, Hermosillo, Tuxtla Gutiérrez, Tapachula, Monterrey y Tabasco, entre los principales.

La bacteria y la tuberculosis fueron descritas hace 140 años por Robert Koch (1882), microbiólogo alemán quien nombró así la enfermedad por el parecido de las lesiones a tubérculos. Estas lesiones llamadas “granulomas” son cúmulos de células del sistema inmunológico y otras células que forman nódulos en los tejidos y que dan ese aspecto granular. Un granuloma es la manera en que el cuerpo trata de contener la infección en un área delimitada. Debido a que la bacteria se adquiere principalmente por inhalar microgotitas que la contienen y que han sido expulsadas por una persona enferma, los granulomas se pueden desarrollar principalmente en los pulmones.

La Organización Mundial de la Salud estima que una cuarta parte de la población mundial está infectada con M. tuberculosis. En la mayoría de los casos, la bacteria causa una infección latente, caracterizada por no manifestar síntomas evidentes debido al control por el sistema inmunológico; un estado no contagioso durante el cual las bacterias sobreviven en estado basal dentro de las células del hospedero, en los granulomas, sin actividad. Mientras que, solo una pequeña proporción de personas infectadas (5-10%) progresan a una enfermedad sintomática activa. No obstante, las personas con infección latente mantienen el riesgo de progresión a la enfermedad clínica en una etapa posterior. En el primer escenario, la bacteria durmiente es capaz de vivir a partir del consumo de lipídos en lugar de carbohidratos como fuente de carbono (energía). En la TB clínica, la bacteria está proliferando activamente consumiendo grandes cantidades de energía (ATP) a partir de glucosa, lo que lleva al agotamiento y destrucción de las células, propiciando inflamación y el depósito de bacterias junto con el líquido que fabrican en mayor cantidad los pulmones y que será desalojado con la bacteria, siendo la principal fuente de transmisión a un nuevo individuo, perpetuando su ciclo.

El microambiente pobre en oxígeno y de otros estresores dentro del granuloma induce a la bacteria a su estado durmiente. Durante la fase latente, la bacteria promueve la formación de un ambiente rico en grasas (lípidos del huésped) para su propia alimentación dentro de las mismas células donde habita, los macrófagos. Los macrófagos son células especiales del sistema inmunológico que ingieren la bacteria para destruirla. Sin embargo, la bacteria manipula estas células para evitar ser destruida y perturba su metabolismo para inducirles obesidad mediante la acumulación de grasas, para de ahí obtener su energía para su persistencia, que se completa con el granuloma necrótico y caseoso en la etapa activa de la infección. Los estudios sugieren que existe una relación directa entre el grado de obesidad celular (macrófagos cebados) y la necrosis (destrucción de las mismas células). Se ha observado que la totalidad de granulomas que presentan necrosis contienen macrófagos cebados, mientras que, solo un pequeño porcentaje de granulomas sin macrófagos obesos presentan necrosis (~25%). Lo que sugiere que los macrófagos obesos cumplen una función activa en la formación de necrosis. Una vez que M. tuberculosis estimula la necrosis de los macrófagos obesos, estos liberan su contenido de grasas en el corazón del granuloma promoviendo el aspecto de queso (caseosis).

En mi grupo de investigación hemos advertido que algunas cepas de M. tuberculosis obtenidas de casos clínicos estimulan más que otras la obesidad de los macrófagos. Hemos descubierto que esto se relaciona con los diferentes grados de severidad que estas cepas causaron en los pacientes y con el daño a células de sujetos sanos no relacionados en evaluaciones en el laboratorio. Aunque todas las cepas de M. tuberculosis son esencialmente similares, existen diferencias individuales que han adquirido por modificaciones genéticas. Estas diferencias se reflejan en rasgos asociados a su capacidad de transmitirse e infectar a otros individuos y de causarles mayor o menor daño. Recientemente, hemos demostrado que las diferencias observadas en estos rasgos entre estas distintas cepas clínicas se relacionan directamente con la composición de lípidos de su pared bacteriana. En general, los lípidos que componen la cobertura (pared) de estas bacterias les conceden ventajas para evitar el rechazo del hospedador y sobrevivir dentro de este. Hemos observado que estas cepas clínicas tienen perfiles de lípidos diferentes entre sí y que algunos de esos lípidos se unen y activan proteínas de las células (receptores de lípidos), que encienden los genes responsables de regular el metabolismo de lípidos, dando como resultado el cebado de estas. Hemos corroborado que el silenciamiento de estos receptores de lípidos evita el cebado y la subsecuente destrucción de las células. Actualmente, estamos investigando la relación de estos receptores con el grado de necrosis, la formación de los granulomas y su arquitectura (perfilado espacial) para ver si existe una relación con su grado de protección/diseminación. El objetivo es poder identificar dianas terapéuticas para desarrollar fármacos o destinar un nuevo uso a los ya existentes, para interrumpir este proceso manipulado por la bacteria, con la meta de desproveerle del ambiente propicio limitando sus probabilidades de persistir.

Bibliografía

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* Investigador de la Unidad de Biotecnología Médica y Farmacéutica del CIATEJ