Búsqueda
Este 24 de marzo se conmemora el día mundial de la tuberculosis, debido a que en esta fecha, el médico y científico alemán Robert Koch, relató en 1882 su descrubrimiento de que la enfermedad es causada por la bacteria Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis). La tuberculosis afecta fuertemente al mundo, porque 10 millones de personas enferman anualmente y alrededor de 1.5 millones de ellas mueren cada año. Esto impacta en la salud, desarrollo personal e incluso economía familiar.
La bacteria M. tuberculosis ha recorrido un largo camino evolutivo junto con el ser humano. Estudios realizados en muestras de humanos que vivieron hace más de 7 mil años antes de nuestra era ya evidencian que esta bacteria infectaba al hombre y le causaba lesiones mortales [1]. La evolución de M. tuberculosis ha sorteado incluso la introducción de tratamientos farmacológicos contra ella basados en antibióticos como la estreptomicina (1944), el etambutol (1960), la rifampicina (1976) y la pirazinamida (1979). Como producto de la suspensión o la intermitencia en el tratamiento de la tuberculosis con estos fármacos, M. tuberculosis ha generado versiones que son resistentes a ellos [2]. Las bacterias se vuelven resistentes a los fármacos debido a varios cambios en la expresión de algunos genes específicos tras su exposición prolongada, pero no mortal, a un fármaco específico.
Estos cambios conducen a que nuevas generaciones de cepas de M. tuberculosis posean resistencia a uno o varios antibióticos [3]. A la fecha, se han detectado en el mundo diferentes variedades de M. tuberculosis que no son eliminadas por un antibiótico, como las resistentes a rifampicina. Hay casos en que las bacterias sobreviven al tratamiento con varios antibióticos (llamadas multidrogorresistentes o MDR) o incluso algunas que son resistentes a casi todos los antibióticos (conocidas como extremadamente fármacorresistentes o XDR).
Estas versiones resistentes a fármacos serían responsables de poco menos de 5% de los casos de tuberculosis, y que, lamentablemente, hasta una quinta parte de estos casos se da en pacientes que ya han pasado por un tratamiento farmacológico previo [4], lo cual complica un tatamiento posterior.
En México, el problema de la tuberculosis fármacorresistente es aún mayor. Las cifras relativas estiman que en 2020 casi la cuarta parte de todos los casos de tuberculosis fueron producidos por bacterias resistentes a rifampicina, mientras que en 2019 apenas el 3% de los casos lo era, y el número de pacientes con tuberculosis farmacorresistente que ya habían pasado por un tratamiento farmacológico previo fue de 55%. Además, en los últimos 5 años se aumentó 4 veces el número de casos de tuberculosis multidrogorresistente y de tuberculosis extremadamente farmacorresistente en el país [5]. Esta situación pone a la fármacorresistencia de la tuberculosis como un problema emergente en México, y en la práctica clínica implica que los pacientes que enferman por alguna de estas cepas tienen menos opciones de tratamiento para curar su enfermedad.
¿Qué avances tiene la biotecnología para combatir las formas resistentes a fármacos de la tuberculosis?
A pesar de que se han desarrollado nuevos fármacos contra la tuberculosis que resultan más efectivos que los de primera elección, el problema del desarrollo de la fármacorresistencia continúa. En 2012 y 2015, se introdujeron al mercado la Bedaquinina y la Delamanida como tratamientos para la tuberculosis fármacorresistente. La bedaquinina reduce el tiempo de tratamiento necesario y logra una proporción de curación mayor al 60% [6]. Por otro lado, la Delamanida ha mostrado mayor reducción de la enfermedad pulmonar en 2 meses que el tratamiento común de la tuberculosis MDR [7]. Sin embargo, para 2015 ya se reportaban los primeros casos de fármacorresistencia tanto a Bedaquinina como a Delamanida [8].
Con el objetivo de desarrollar opciones terapéuticas que eviten el desarrollo de fármacorresistenciahan sido útiles algunas observaciones de mecanismos de la respuesta de defensa de las plantas, microorganismos y otros organismos ante agentes patógenos.
Por citar un ejemplo, la familia de beta-defensinas humanas, son un conjunto de proteínas presentes en diferentes tejidos del cuerpo que actúan sobre microorganismos patógenos destruyéndolos de manera directa e invocando la respuesta inmunológica. Empleando herramientas bioinformáticas, científicos mexicanos identificaron partes de la beta-defensina humana con potencial antimicrobiano. Encontraron que algunas secuencias derivadas de la beta-defensina logran eliminar a bacterias MDR de manera hasta 6 veces más eficiente que los fármacos actuales empleados contra la tuberculosis (etambutol, isoniazida y rifampicina) [9]. Otro ejemplo de péptidos derivados de compuestos con actividad antimicrobiana son los péptidos VpAmp1.0 y VpAmp2.0, derivados del veneno de escorpión. En estudios in vitro se encontró que estos péptidos tienen un mayor índice terapéutico (una medida de daño al huésped vs actividad terapéutica) contra cepas MDR de tuberculosis que contra cepas susceptibles a fármacos [10].
Respecto a potenciales fármacos con actividad sinérgica contra la tuberculosis farmacorresistente está el NZX. Este es un péptido de defensa producido por el hongo Pseudoplectania nigrella, que mostró ser tan eficaz como la rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis fármacorresistente [11] y en un estudio reciente también ha mostrado un efecto sinérgico con el etambutol. Este enfoque de sinergia tiene por objetivo reducir los tiempos de tratamiento y por tanto, reducir el riesgo de desarrollo de fármacorresistencia en las bacterias causantes de la tuberculosis [12].
En el marco de la conmemoración del Día Mundial de la Tuberculosis, es necesario resaltar los esfuerzos que se realizan actualmente para combatir las formas resistentes de la enfermedad, que se pronostica serán las más prevalentes en próximos años. Los desarrollos de la biotecnología son una alternativa a los fármacos y persiguen evitar el desarrollo de la fármacorresistencia. Las evaluaciones futuras de estos compuestos tanto en animales de experimentación como en pacientes con la enfermedad revelarán si los esperanzadores resultados obtenidos in vitro e in vivo lograrán tener impacto sobre la creciente ola de casos de estas formas contemporáneas de la tuberculosis.
Referencias.
1. Holloway, K.L., et al., Evolution of human tuberculosis: a systematic review and meta-analysis of paleopathological evidence. Homo, 2011. 62(6): p. 402-58.
2. Iseman, M.D., Tuberculosis therapy: past, present and future. Eur Respir J Suppl, 2002. 36: p. 87s-94s.
3. Ghajavand, H., et al., Scrutinizing the drug resistance mechanism of multi- and extensively-drug resistant Mycobacterium tuberculosis: mutations versus efflux pumps. Antimicrob Resist Infect Control, 2019. 8: p. 70.
4. Shivekar, S.S., et al., Prevalence and factors associated with multidrug-resistant tuberculosis in South India. Sci Rep, 2020. 10(1): p. 17552.
5. Organization, W.H., Global tuberculosis report 2021. 2021.
6. Borisov, S.E., et al., Effectiveness and safety of bedaquiline-containing regimens in the treatment of MDR- and XDR-TB: a multicentre study. Eur Respir J, 2017. 49(5).
7. Beltran Romero, L.M., [Effectiveness of delamanid in multidrug-resistant pulmonary tuberculosis]. Rev Clin Esp, 2012. 212(10): p. 499-500.
8. Bloemberg, G.V., et al., Acquired Resistance to Bedaquiline and Delamanid in Therapy for Tuberculosis. N Engl J Med, 2015. 373(20): p. 1986-8.
9. Rodriguez, A., et al., Antimicrobial activity and structure of a consensus human beta-defensin and its comparison to a novel putative hBD10. Proteins, 2020. 88(1): p. 175-186.
10. Ramirez-Carreto, S., et al., Peptides from the scorpion Vaejovis punctatus with broad antimicrobial activity. Peptides, 2015. 73: p. 51-9.
11. Tenland, E., et al., A novel derivative of the fungal antimicrobial peptide plectasin is active against Mycobacterium tuberculosis. Tuberculosis (Edinb), 2018. 113: p. 231-238.
12. Rao, K.U., et al., A broad spectrum anti-bacterial peptide with an adjunct potential for tuberculosis chemotherapy. Sci Rep, 2021. 11(1): p. 4201.
* Centro de Investigación y Asistencia en Tecnología y diseño del Estado de Jalisco, A.C. Biotecnología Médica y Farmacéutica
crsegura_al@ciatej.edu.mx y floresv@ciatej.mx
Copyright © 2022 La Crónica de Hoy .